干細胞外泌體-炎癥治療新希望

干細胞外泌體-炎癥治療新希望

炎癥：健康的雙刃劍

炎癥是人體免疫系統(tǒng)對外界刺激、損傷或感染的一種自然反應。它是一種復雜的生物學過程，涉及多種細胞類型、信號分子和代謝途徑。炎癥反應的目的是保護身體免受傷害，清除病原體，促進組織修復和愈合。然而，當炎癥反應失去控制或持續(xù)時間過長時，它可能轉變?yōu)槁匝装Y，成為許多疾病的根源。

急性炎癥：身體的快速反應

急性炎癥是一種快速、短暫的反應，通常在幾小時到幾天內(nèi)發(fā)生。它表現(xiàn)為紅腫、熱痛和功能障礙，是身體對損傷或感染的**反應。例如，當我們的皮膚被割傷或燙傷時，身體會迅速啟動炎癥反應，以防止感染并促進傷口愈合。在大多數(shù)情況下，急性炎癥是有益的，因為它有助于恢復身體的正常功能。

慢性炎癥：疾病的溫床

與急性炎癥不同，慢性炎癥是一種持續(xù)的、低級別的炎癥狀態(tài)，可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。它不會引起明顯的紅腫熱痛，但會逐漸損害身體組織，導致功能障礙和疾病、加速衰老。慢性炎癥與多種疾病有關，包括心血管疾病、糖尿病、某些類型的癌癥、自身免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病。例如慢性炎癥是動脈粥樣硬化的關鍵因素，這是心血管疾病的主要原因。炎癥細胞和分子可以促進血管內(nèi)壁的脂肪沉積，形成斑塊，最終導致血管狹窄和心臟病發(fā)作或中風。慢性炎癥也與胰島素抵抗有關，這是2型糖尿病的核心問題。炎癥細胞因子可以干擾胰島素信號傳導，導致血糖水平升高。長期持續(xù)地破壞身體的免疫系統(tǒng)，導致組織損傷和修復的循環(huán)。這種反復的“破壞與重建”增加了DNA突變的風險，從而為癌細胞的產(chǎn)生創(chuàng)造了條件。炎癥細胞產(chǎn)生的某些分子可以刺激細胞增殖和血管生成，為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣。在自身免疫性疾病中，免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊身體自己的組織。慢性炎癥可以加劇這種攻擊，導致組織損傷和功能障礙。慢性炎癥促進神經(jīng)細胞的死亡和認知功能的下降，與阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有關。

外泌體作為干細胞MSCs發(fā)揮作用的主要方式，轉運免疫調(diào)節(jié)性因子，包括轉化生長因子β -1 (TGF-β1)、IL-6、IL-10、肝細胞生長因子(HGF)、信號脂質(zhì)、mrna和調(diào)節(jié)性mirna等細胞因子和生長因子，對受體細胞發(fā)揮細胞間通訊、抗炎、組織再生、代謝、免疫調(diào)節(jié)和免疫細胞歸巢等生物學作用。

干細胞外泌體在肺部疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、炎性腸病和結腸損傷、肝腎肺疾病、腎臟損傷、關節(jié)炎癥和損傷、傷口愈合等中顯示出明顯的抗炎、免疫調(diào)節(jié)和修復作用。

肺部疾病

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)-2感染是全球COVID-19暴發(fā)的原因，可為輕度或無癥狀，但也可引起嚴重和危重性肺炎和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。間質(zhì)性肺炎常伴有細胞因子的大量釋放(“細胞因子風暴”)，是COVID-19的一個主要致病因素，能夠加重ARDS和器官衰竭，導致致命的結果。干細胞外泌體的強大抗炎能力使得其在肺部炎癥廣泛運用，2020-2023年期間就有10項臨床試驗報道了干細胞外泌體以不同的給藥方式，如靜脈滴注、霧化吸入，作為新的治療手段來抑制不受控制和過度的免疫反應并保護新冠患者免受全身器官損傷。外泌體霧化吸入屬于一種更方便、更直接、更安全的給藥方式，可以對上下呼吸道起到全面抗炎、深層修復的效果，快速緩解咳嗽，是后疫情時代居家常備的干預方案。

外泌體霧化治療肺炎臨床效果（霧化vs.未霧化）PMID: 35665467

心血管疾病

干細胞外泌體通過抑制TLR4/NF-κB途徑，并激活心肌缺血/再灌注(I/R)損傷中的PI3K/AKT途徑，促進心臟中巨噬細胞的M2極化，達到抗炎效果，進而改善糖尿病心肌病的心肌損傷、增強心臟功能、減少心肌梗死后的纖維化。動脈粥樣硬化斑塊中通過HMGA2 NF-kB、IGF2BP1 PTEN途徑抑制巨噬細胞浸潤，從而改善動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，是冠狀動脈疾病的主要病理基礎。另外使用干細胞外泌體可以防止MSC動脈內(nèi)給藥引起的心肌微梗塞和肺栓塞的風險。

外泌體對心臟和血管的保護作用

自身免疫疾病

有報道稱MSC衍生的外泌體在多種自身免疫性疾病中具有免疫調(diào)節(jié)效應，如多發(fā)性硬化癥(MS)、類風濕性關節(jié)炎、1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)和葡萄膜炎。目前也有多項臨床試驗在進行中。

外泌體用于1型糖尿病的臨床試驗

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病CNS

阿爾茨海默病(AD)是那些沒有有效治療方法能夠減緩或逆轉疾病進展的人類疾病之一。干細胞外泌體可以誘導阿爾茨海默病(AD)中膠質(zhì)細胞向M2表型的極化，產(chǎn)生Aβ降解酶(胰蛋白酶(NEP)、胰島素降解酶(IDE))和抗炎細胞因子(IL-10和TGF-β)，從而緩解炎癥。一項臨床研究顯示干細胞外泌體經(jīng)鼻給藥給輕中度患者的安全性和有效性，給藥后海馬體積縮小程度較低，與認知量表相關的疾病評分也有所降低。在神經(jīng)損傷、脊髓損傷中，MSC外泌體抑制炎癥細胞因子(TNF-α和IL-1β)的合成，并促進抗炎細胞因子(IL-10和TGF-β)的產(chǎn)生，減輕炎癥。其中的血管內(nèi)皮生長因子C(VEGFC)、血管生成素-2和成纖維細胞生長因子-2，促進新生血管生成。對急性缺血性卒，可以抑制缺血誘導的、自噬介導的大腦損傷。

外泌體改善AD患者的認知功能   PMID: 37859748

炎性腸病

免疫抑制藥物的使用抑制了自身免疫和炎癥性疾病中的微生物和抗腫瘤免疫，可能導致惡性腫瘤和感染。因此，需要新的治療劑，以避免免疫抑制藥物的有害作用治療自身免疫和炎癥性疾病。最近的研究表明，MSC外泌體可以通過抑制結腸巨噬細胞和炎癥細胞因子的產(chǎn)生，并促進M2表型的極化來緩解結腸炎，減少結腸損傷和炎癥。在難治性肛周克羅恩病瘺管患者中，干細胞外泌體治療開始后6個月內(nèi)的結果顯示，80%患者對治療有反應，括約肌間瘺患者瘺口完全閉合，患者報告排出物較少，患者的癥狀明顯改善。

外泌體治療肛瘺流程

肝病

源自人臍帶MSCs的外泌體抑制肝細胞的上皮-間質(zhì)轉化和膠原產(chǎn)生、抑制肝臟巨噬細胞(Kupffer細胞)中產(chǎn)生的炎癥細胞因子(TNF-α IL-1β和IL-6)和促纖維化因子（TGF-β1），從而保護慢性肝炎、緩解肝纖維化。

外泌體治療肝硬化臨床試驗

腎病

一項干細胞外泌體靜脈注射治療20例慢性腎病患者的結果顯示，顯著改善腎功能，如腎小球濾過率、血肌酐和尿素水平、尿白蛋白-肌酐比等腎臟相關參數(shù)。此外，患者外周抗炎因子TGF-β1、IL-10顯著升高，抑炎因子TNF-α顯著降低，提示整體炎癥狀態(tài)得到改善。

外泌體靜脈注射治療腎損傷對腎小球過濾率的提升（A組外泌體治療組，B組對照組）PMID: 27499886

骨關節(jié)炎

骨關節(jié)炎(OA)是慢性關節(jié)炎中最常見的一種形式，其發(fā)生透明關節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶、關節(jié)囊、滑膜、肌肉和關節(jié)周圍的結構改變。骨性關節(jié)炎主要發(fā)生在手、髖和膝蓋的水平，它會導致疼痛和僵硬，并降低功能，明顯降低生活質(zhì)量。針對炎癥受損性關節(jié)腔及其周邊點位的注射則是更直接的一種治療收端，臨床試驗和多項案例均表明，干細胞外泌體對關節(jié)疼痛、炎癥緩解具有良好效果。

在蛇毒CTX誘導的骨骼肌損傷中使用外泌體也會影響巨噬細胞從M1向M2表型的極化，并減少體內(nèi)水平的炎癥反應。

傷口愈合

多項研究已經(jīng)調(diào)查了MSC外泌體在皮膚疾病和傷口愈合中的效果。傷口愈合的四個階段包括止血、炎癥、增生和重塑。不同的細胞類型參與了慢性傷口愈合的不同階段，外泌體可以調(diào)節(jié)M2極化、上調(diào)生長因子的表達，促進血管生成、細胞遷移、增殖和再上皮化過程，從而加速傷口愈合?？梢杂糜跐?、糖尿病足、燙傷、化學燒傷等外傷。

隨著研究的深入，干細胞外泌體的潛力正在被逐漸挖掘。隨著科技的進步，我們有理由相信，干細胞外泌體將在未來的醫(yī)療領域發(fā)揮更加重要的作用。我們在選擇干細胞外泌體時一定要選擇正規(guī)的有品質(zhì)的GMP外泌體，有嚴格的生產(chǎn)工藝流程并經(jīng)過驗證的，避免一些細胞上清液、培養(yǎng)基等類型帶來的安全隱患。

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