2024重組膠原蛋白行業(yè)白皮書：從美業(yè)革新先鋒到精準(zhǔn)醫(yī)療動(dòng)力源

2024重組膠原蛋白行業(yè)白皮書：從美業(yè)革新先鋒到精準(zhǔn)醫(yī)療動(dòng)力源

從來源上看，膠原蛋白主要分為動(dòng)物源膠原蛋白和重組膠原蛋白兩大類。重組膠原蛋白相較于傳統(tǒng)動(dòng)物來源的膠原蛋白在生物活性、生物相容性、低免疫原性、降低漏檢病原體風(fēng)險(xiǎn)、水溶性、無細(xì)胞毒性等方面表現(xiàn)出諸多優(yōu)越性。隨著膠原蛋白的來源和生產(chǎn)方式不斷演變，重組膠原蛋白憑借其優(yōu)勢(shì)，正逐步成為醫(yī)療、美容等高要求領(lǐng)域的主流選擇。

市場(chǎng)前瞻：需求持續(xù)攀升，應(yīng)用領(lǐng)域全面擴(kuò)張

1、商業(yè)產(chǎn)品：市場(chǎng)躍升，功效護(hù)膚先行

功效性護(hù)膚品異軍突起，行業(yè)集中度較高，核心成分成為追逐熱點(diǎn)

成分黨和功效黨的崛起，消費(fèi)者的護(hù)膚觀念正從基礎(chǔ)保養(yǎng)向精準(zhǔn)功效轉(zhuǎn)型。在此背景下，功效性護(hù)膚品市場(chǎng)景氣度高，其增長勢(shì)頭遠(yuǎn)超化妝品行業(yè)的整體水平。與一般護(hù)膚品相比，功效性護(hù)膚品背后所依托的是更為復(fù)雜的技術(shù)體系和獨(dú)特的成分組合，這些要素構(gòu)筑了較高的行業(yè)準(zhǔn)入門檻，促使市場(chǎng)向少數(shù)具備強(qiáng)大研發(fā)實(shí)力、豐富銷售與生產(chǎn)資源的企業(yè)集中。

熱門成分所處生命周期圖

數(shù)據(jù)來源：公開資料，蛋殼研究院

我國功能性護(hù)膚品的活性成分以透明質(zhì)酸和植物活性成分為主流，膠原蛋白的滲透率尚處于較低水平。其中重組膠原蛋白憑借其**的生物活性和生物相容性，以及更為靈活的加工性能在護(hù)膚品中嶄露頭角。

鑒于護(hù)膚成分市場(chǎng)的周期性特征，透明質(zhì)酸作為曾經(jīng)的熱門成分，現(xiàn)已步入成熟期，市場(chǎng)增長動(dòng)力逐漸減弱。而重組膠原蛋白作為新興力量，正處于概念普及與認(rèn)知深化的關(guān)鍵階段，其多元復(fù)合功效的潛力尚未被充分挖掘，為品牌商提供了豐富的創(chuàng)新空間與營銷機(jī)遇。在巨子生物旗下的可復(fù)美和可麗金為代表的品牌成功將重組膠原蛋白作為核心成分，打造出一系列修復(fù)和抗老的暢銷產(chǎn)品之后，已經(jīng)有越來越多的國內(nèi)國外主流品牌察覺到膠原蛋白的發(fā)展?jié)摿?，紛紛自研或與上游廠家合作，推出相關(guān)產(chǎn)品。大品牌的入局進(jìn)一步強(qiáng)化了重組膠原的消費(fèi)者心智，帶動(dòng)重組膠原蛋白成分在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)擴(kuò)容，未來品牌端的競(jìng)爭(zhēng)將更加激烈。

醫(yī)用敷料領(lǐng)域市場(chǎng)較為分散，品牌心智已建立，后來者居上較為困難

近年來，我國醫(yī)用敷料市場(chǎng)呈現(xiàn)出強(qiáng)勁增長態(tài)勢(shì)，主要得益于醫(yī)美市場(chǎng)的迅速崛起以及敏感肌護(hù)理需求的不斷增加。膠原蛋白和透明質(zhì)酸是目前敷料的主要原料，其應(yīng)用場(chǎng)景主要涵蓋三大方面：一是針對(duì)痤瘡、皮炎、過敏等皮膚問題的治療，二是為醫(yī)美手術(shù)后的皮膚提供快速修復(fù)，三是滿足日常功能性護(hù)膚的需求。這一市場(chǎng)機(jī)遇吸引了眾多護(hù)膚品公司和生物醫(yī)藥背景企業(yè)的關(guān)注，并陸續(xù)推出以重組膠原蛋白為核心成分的械字號(hào)敷料產(chǎn)品。

2017版《醫(yī)療器械分類目錄》首次對(duì)醫(yī)用敷料詳細(xì)界定，但并未提及以重組膠原蛋白或透明質(zhì)酸為核心成分的敷料的監(jiān)管細(xì)則。2021年《重組膠原蛋白類醫(yī)療產(chǎn)品分類界定原則》的出臺(tái)，產(chǎn)品的界定逐漸明晰，重組膠原蛋白敷料和透明質(zhì)酸敷料相繼獲得明確的二類監(jiān)管許可，膠原蛋白的注冊(cè)證數(shù)量在相應(yīng)的政策發(fā)布后激增。

膠原蛋白和透明質(zhì)酸近幾年獲批數(shù)量/年（個(gè)）

數(shù)據(jù)來源：國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，蛋殼研究院

由于早期監(jiān)管不明確，獲批產(chǎn)品數(shù)量較少，這為先發(fā)企業(yè)建立資質(zhì)壁壘創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。如今，隨著功效性敷料賽道的新玩家不斷涌入，產(chǎn)品同質(zhì)化現(xiàn)象加劇，許多新進(jìn)入的廠商或品牌通過OEM（代工廠）生產(chǎn)膠原類二類器械產(chǎn)品，以較低的終端售價(jià)搶占市場(chǎng)，導(dǎo)致重組膠原蛋白在醫(yī)用輔料領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈。然而，隨著行業(yè)監(jiān)管力度的加強(qiáng)和市場(chǎng)教育的深入，未來那些不符合規(guī)范的產(chǎn)品將逐步被清理出市場(chǎng)，為合規(guī)的二類和三類產(chǎn)品騰出空間。這一趨勢(shì)將促使市場(chǎng)向更集中、更專業(yè)的方向發(fā)展，同時(shí)推動(dòng)需求向這些高端產(chǎn)品傾斜。

注射劑隨著價(jià)格劣勢(shì)弱化，市場(chǎng)潛力將得到充分釋放

膠原蛋白植入劑在市場(chǎng)中面臨的主要挑戰(zhàn)在于其高昂的價(jià)格和相對(duì)較短的維持時(shí)間。由于市場(chǎng)上獲批的膠原蛋白品牌和產(chǎn)品種類有限，加之產(chǎn)能不足，膠原蛋白植入劑的成本較高。此外，現(xiàn)有的交聯(lián)技術(shù)尚未在提升膠原蛋白的穩(wěn)定性和持久性方面取得突破，導(dǎo)致單次注射的效果通常只能維持3至12個(gè)月。

玻尿酸和膠原蛋白在注射領(lǐng)域的對(duì)比

數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院

我國膠原蛋白針劑市場(chǎng)目前尚處于起步階段，競(jìng)爭(zhēng)尚未達(dá)到白熱化，尤其是重組膠原蛋白針劑被視為一片藍(lán)海。作為三類醫(yī)療器械，重組膠原蛋白針劑的審批周期較長，監(jiān)管嚴(yán)格，市場(chǎng)集中度極高。目前，國內(nèi)市場(chǎng)上僅有少數(shù)幾家公司獲得批準(zhǔn)，產(chǎn)品主要以動(dòng)物膠原為基礎(chǔ)。相較而言，重組膠原蛋白三類器械的研發(fā)門檻更高，至今僅有錦波生物旗下的薇旖美在2021年成功獲得三類器械的批準(zhǔn)。隨著市場(chǎng)參與者持續(xù)擴(kuò)容，膠原蛋白針劑的供應(yīng)量將顯著提升，為消費(fèi)者提供更多選擇的同時(shí)，也將推動(dòng)價(jià)格向更加親民的方向發(fā)展，從而逐漸縮小與玻尿酸針劑之間的價(jià)格差距，提升其市場(chǎng)接受度。

千億市場(chǎng)的新星，醫(yī)美護(hù)膚雙輪驅(qū)動(dòng)

近年從市場(chǎng)空間看，重組膠原蛋白已成為具有強(qiáng)成長性的賽道，未來也有望復(fù)制透明質(zhì)酸產(chǎn)業(yè)的發(fā)展路徑，從供給端技術(shù)突破到需求端普及和應(yīng)用場(chǎng)景拓展，實(shí)現(xiàn)良性循環(huán)，最終推動(dòng)市場(chǎng)規(guī)模從百億級(jí)跨越至千億級(jí)。

重組膠原蛋白各領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)分析

數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院

重組膠原蛋白在功效性護(hù)膚品和醫(yī)美針劑的想象空間更大，而醫(yī)美注射劑領(lǐng)域主要依賴于原料技術(shù)的突破和審批能力，市場(chǎng)空間相對(duì)有限。目前膠原蛋白在醫(yī)美注射劑領(lǐng)域的滲透率雖然較低，卻增長迅速，未來有望部分替代透明質(zhì)酸針劑的市場(chǎng)份額。憑借其成分差異化，重組膠原蛋白注射劑或?qū)⒙氏瘸蔀楸就玲t(yī)療美容產(chǎn)品進(jìn)軍國際市場(chǎng)的先鋒。而功效性護(hù)膚品則更多取決于下游品牌的塑造和渠道運(yùn)營能力，具備從原料到渠道再到品牌縱向一體化能力的公司更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

2、嚴(yán)肅醫(yī)療：量產(chǎn)突圍，搶占醫(yī)療高地

重組膠原蛋白具備的高拉伸強(qiáng)度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性等特征，不僅是護(hù)膚品、醫(yī)美產(chǎn)品、保健品的理想生物活性成分，還在嚴(yán)肅醫(yī)療領(lǐng)域有著關(guān)鍵性的應(yīng)用。

重組膠原蛋白嚴(yán)肅醫(yī)療應(yīng)用

數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院

盡管重組膠原蛋白在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力，但尚未大規(guī)模應(yīng)用于嚴(yán)肅醫(yī)療領(lǐng)域的主要原因在于產(chǎn)量跟不上需求。首先，重組膠原蛋白的生產(chǎn)依賴生物工程技術(shù)，如基因編輯和蛋白質(zhì)表達(dá)系統(tǒng)，這些工藝不僅需要高精度的操作，還需要大量的時(shí)間和資源投入。雖然實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)能夠滿足研究和部分高端產(chǎn)品的需求，但要達(dá)到大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)，還需要在工藝優(yōu)化、生產(chǎn)線建設(shè)和質(zhì)量控制上取得突破。尤其是在一致性控制方面，需要確保每一批次的產(chǎn)品都能達(dá)到嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)企業(yè)的技術(shù)能力和管理水平提出了極高的要求。此外，重組膠原蛋白的生產(chǎn)過程需要采用嚴(yán)格的純化和改性技術(shù)，而這些技術(shù)目前尚未完全成熟。最后，膠原蛋白作為生物材料，其降解速度需要與人體組織的修復(fù)和再生速度相匹配，而要在量產(chǎn)條件下穩(wěn)定控制這一特性，也是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。

目前，國內(nèi)僅有少數(shù)企業(yè)掌握了重組膠原蛋白的規(guī)?；慨a(chǎn)工藝，而海外尚未出現(xiàn)同等水平的競(jìng)爭(zhēng)者。美琉生物基于自研AIGC合成生物學(xué)模型，以膠原蛋白N端結(jié)構(gòu)域表面電荷為主要參數(shù)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)策略，優(yōu)化了分泌信號(hào)肽和膠原蛋白的密碼子，顯著提升了細(xì)胞的合成效率。借此，重組膠原蛋白在畢赤酵母中的產(chǎn)量提高了4至9倍，并在保持高產(chǎn)量的同時(shí)，按藥典標(biāo)準(zhǔn)將產(chǎn)品含量純度提升至99%以上。美琉生物始終強(qiáng)調(diào)通過足量添加膠原蛋白以實(shí)現(xiàn)真正修復(fù)力，此項(xiàng)技術(shù)進(jìn)展不僅有效降低了生產(chǎn)成本，還遏制了市場(chǎng)上“概念性添加”的亂象。產(chǎn)量的突破是膠原蛋白在嚴(yán)肅醫(yī)療應(yīng)用中的關(guān)鍵前提，只有解決這一瓶頸，才能真正滿足市場(chǎng)需求，從而推動(dòng)行業(yè)良性循環(huán)的形成。

技術(shù)縱覽：突破傳統(tǒng)桎梏，產(chǎn)業(yè)進(jìn)程提速推進(jìn)

1、技術(shù)障礙：供需共振，技術(shù)強(qiáng)勢(shì)突圍

目的基因設(shè)計(jì)：精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，提升穩(wěn)定性與生物活性

在重組膠原蛋白的制備過程中，目的基因設(shè)計(jì)是至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。其核心是在不同層次上優(yōu)化膠原蛋白的結(jié)構(gòu)與性能，以滿足其在醫(yī)療健康、生物制造等領(lǐng)域中的需求。

目的基因設(shè)計(jì)的核心需求

數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院

在基因設(shè)計(jì)過程中，為確保重組膠原蛋白既能在外部環(huán)境的挑戰(zhàn)下保持穩(wěn)定性，又能保留必要的生物活性以實(shí)現(xiàn)預(yù)期功能，需要對(duì)目標(biāo)基因的序列、蛋白質(zhì)的折疊及修飾等方面進(jìn)行精細(xì)優(yōu)化。這種平衡的實(shí)現(xiàn)不僅有助于在生產(chǎn)過程中維持蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，還能有效降低因降解或失活引發(fā)的廢品率。此外，具備高生物活性的蛋白質(zhì)能夠在較低劑量下達(dá)到預(yù)期效果，從而降低生產(chǎn)與使用成本。

多維策略優(yōu)化膠原蛋白穩(wěn)定性與力學(xué)性能：從分子改造到納米增強(qiáng)

優(yōu)化分子內(nèi)部相互作用是增強(qiáng)膠原蛋白穩(wěn)定性的基礎(chǔ)。通過分子動(dòng)力學(xué)模擬和序列分析，能夠識(shí)別出影響膠原蛋白內(nèi)部氫鍵、鹽橋、疏水作用等關(guān)鍵相互作用的殘基。利用定點(diǎn)突變技術(shù)，可以在這些關(guān)鍵位點(diǎn)引入更有利于形成穩(wěn)定相互作用的氨基酸。這樣可以增強(qiáng)分子內(nèi)部的構(gòu)象穩(wěn)定性，提高整體的機(jī)械強(qiáng)度。根據(jù)余建軍和趙鏵于2022年發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，美尚潔與瑞士的一家專業(yè)研究機(jī)構(gòu)合作，開發(fā)出一種獨(dú)特的微囊模式。他們從人體膠原蛋白基因組中截取了I型膠原蛋白的有效片段（COL1A1部分，截取I型膠原蛋白498-788基因序列），并將其與纖連蛋白（Fn）的氨基酸序列片段融合。這種融合技術(shù)不僅充分發(fā)揮了兩者的優(yōu)勢(shì)表達(dá)效果，同時(shí)還確保了膠原蛋白的生物活性，顯著提升了其在皮膚中的滲透性和穩(wěn)定性。隨著后續(xù)的公司研發(fā)升級(jí)，已經(jīng)把I型膠原蛋白片段替換為Ⅲ型膠原蛋白片段。

除了依賴天然氨基酸間的非共價(jià)相互作用外，還可以在特定位點(diǎn)引入人工交聯(lián)劑，如糖基化試劑或環(huán)氧化合物，形成穩(wěn)定的共價(jià)交聯(lián)結(jié)構(gòu)。通過計(jì)算模擬技術(shù)，可以預(yù)測(cè)**的交聯(lián)位點(diǎn)和交聯(lián)度，從而在增強(qiáng)機(jī)械強(qiáng)度的同時(shí)保持適當(dāng)?shù)娜嵝?。常用的交?lián)方法包括物理交聯(lián)、化學(xué)交聯(lián)和酶促交聯(lián)。物理交聯(lián)操作簡(jiǎn)便，但可能影響膠原蛋白的生物活性和結(jié)構(gòu)完整性?；瘜W(xué)交聯(lián)效率高、力學(xué)性能優(yōu)異，但需要控制化學(xué)試劑的殘留，以防毒性風(fēng)險(xiǎn)。酶促交聯(lián)具有良好的生物相容性和溫和的反應(yīng)條件，但酶的成本和反應(yīng)時(shí)間可能成為限制因素。

不同交聯(lián)方式對(duì)比

數(shù)據(jù)來源：《蛋白質(zhì)交聯(lián)用酶的作用機(jī)制及研究進(jìn)展》，蛋殼研究院

此外，設(shè)計(jì)新型交聯(lián)區(qū)域也是增強(qiáng)膠原蛋白力學(xué)性能的一種有效策略。通過在分子端部或其他合適位置引入具備自組裝能力的功能性結(jié)構(gòu)域，如病毒衣殼蛋白的纏繞區(qū)，可以在膠原蛋白分子間形成額外的交聯(lián)點(diǎn)。這些功能性結(jié)構(gòu)域通過自組裝形成穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步加強(qiáng)了膠原分子間的力學(xué)耦合。同時(shí)，通過調(diào)控自組裝行為，可以優(yōu)化膠原蛋白三股螺旋結(jié)構(gòu)之間的排布方式。不同的排列模式，如平行或反向平行排列，對(duì)機(jī)械穩(wěn)定性有著不同的影響。借助計(jì)算模擬技術(shù)，可以預(yù)測(cè)出**的自組裝構(gòu)象和路徑，從而找到最穩(wěn)定的排列方式，提升膠原蛋白的機(jī)械強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。

另外，膠原蛋白的力學(xué)性能在很大程度上來源于其特有的三股螺旋結(jié)構(gòu)。通過優(yōu)化二級(jí)結(jié)構(gòu)參數(shù)，調(diào)整α－螺旋的螺距、螺角等參數(shù)，使其更接近理論**值，可以減小扭曲應(yīng)變，提高整個(gè)螺旋的熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。利用分子動(dòng)力學(xué)模擬來優(yōu)化螺旋參數(shù)，可以找到最適合的螺距和螺角組合，從而**程度地減少螺旋內(nèi)部的應(yīng)力和變形。借鑒天然骨骼的設(shè)計(jì)理念，可以在膠原蛋白中引入無機(jī)納米增強(qiáng)體，如羥基磷灰石等，形成類似骨的復(fù)合材料。這種生物無機(jī)雜化策略極大地提高了膠原蛋白的力學(xué)強(qiáng)度，顯著提高其在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的機(jī)械性能。

提升重組膠原蛋白生物活性：從活性位點(diǎn)優(yōu)化到多功能模塊設(shè)計(jì)

在保證總體穩(wěn)定性和機(jī)械強(qiáng)度的基礎(chǔ)上，增強(qiáng)其生物活性是重組膠原蛋白的另一個(gè)目標(biāo)。高生物活性的膠原蛋白能夠更好地與細(xì)胞相互作用，促進(jìn)細(xì)胞的黏附、增殖和分化，這對(duì)于傷口愈合、組織修復(fù)和再生至關(guān)重要。

重組膠原蛋白生物活性增強(qiáng)策略

數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院

首先，優(yōu)化活性位點(diǎn)的空間可及性。通過分子動(dòng)力學(xué)模擬和結(jié)構(gòu)分析，可以確定膠原蛋白分子中天然存在的生物活性序列，例如細(xì)胞黏附序列RGD和整合素結(jié)合位點(diǎn)。優(yōu)化這些活性位點(diǎn)的空間構(gòu)象和暴露程度，使其更易被細(xì)胞受體或其他生物分子靶標(biāo)識(shí)別和結(jié)合，從而增強(qiáng)生物活性。

其次，可以通過植入新的生物活性肽段賦予重組膠原蛋白新的生物學(xué)功能。分子設(shè)計(jì)可以在膠原蛋白的合適位置植入已知的生物活性肽段，如細(xì)胞調(diào)節(jié)因子結(jié)合序列和酶切位點(diǎn)。在設(shè)計(jì)植入位置和方向時(shí)，需要避免破壞原有結(jié)構(gòu)，同時(shí)確保新植入的肽段能夠發(fā)揮預(yù)期功能。此外，利用分子對(duì)接和虛擬篩選技術(shù)，可以優(yōu)化活性序列及其周圍氨基酸環(huán)境，增強(qiáng)其與細(xì)胞受體或其他生物靶標(biāo)的親和力和特異性。例如，引入更多的氫鍵供體或受體、調(diào)整疏水性等措施，都有助于增強(qiáng)相互作用，從而提高生物活性。

最后，還可以設(shè)計(jì)并植入全新的功能性結(jié)構(gòu)域，例如生物礦化誘導(dǎo)模塊和酶活性中心等，使重組膠原蛋白具備誘導(dǎo)生物礦化和催化反應(yīng)等新的生物活性。通過組合不同的功能模塊，可以實(shí)現(xiàn)多功能的生物材料設(shè)計(jì)，進(jìn)一步提升其應(yīng)用價(jià)值。

優(yōu)化發(fā)酵保量，提升純化保質(zhì)

優(yōu)化發(fā)酵條件可以提高微生物或細(xì)胞的生長速度和蛋白質(zhì)的表達(dá)量，從而縮短生產(chǎn)周期，提升生產(chǎn)效率。而分離純化的有效性直接關(guān)系到最終產(chǎn)品的純度和活性，該過程能夠去除雜質(zhì)，確保產(chǎn)品符合醫(yī)藥和化妝品等高標(biāo)準(zhǔn)行業(yè)的質(zhì)量要求。

重組膠原蛋白發(fā)酵和純化工藝流程

數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院

發(fā)酵過程涉及多個(gè)參數(shù)的綜合調(diào)控，這些參數(shù)不僅相互影響，還與微生物或細(xì)胞的生長狀態(tài)密切相關(guān)。在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)中，優(yōu)化這些條件相對(duì)容易，但在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中，精準(zhǔn)控制這些參數(shù)會(huì)變得異常困難。且不同的微生物或細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)對(duì)發(fā)酵條件的需求不同，也增加了發(fā)酵的復(fù)雜性。此外，實(shí)驗(yàn)室條件下優(yōu)化的發(fā)酵工藝在放大到工業(yè)規(guī)模時(shí)，常常會(huì)出現(xiàn)效率下降或不穩(wěn)定的情況。這是由于在大規(guī)模反應(yīng)器中，物理參數(shù)（如混合、傳質(zhì)等）難以與小規(guī)模反應(yīng)器保持一致，導(dǎo)致細(xì)胞或微生物的生長和代謝發(fā)生變化，從而影響目標(biāo)蛋白的表達(dá)。

緊隨其后的純化過程往往會(huì)產(chǎn)生多種雜質(zhì)，如宿主蛋白、核酸和內(nèi)毒素等。這些雜質(zhì)不僅影響產(chǎn)品的純度，還可能對(duì)最終產(chǎn)品的安全性和功能產(chǎn)生不良影響。此外，純化過程中常常面臨純度與回收率之間的矛盾。提高純度通常會(huì)導(dǎo)致回收率下降，增加產(chǎn)品損失；而提高回收率又可能無法完全去除雜質(zhì)，從而影響產(chǎn)品的純度。現(xiàn)有許多高效的純化技術(shù)，如層析和膜分離技術(shù)，雖然能夠有效提高純度，但成本較高，而純化工藝的成本直接影響最終產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。此外，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的純化工藝在放大至工業(yè)規(guī)模時(shí)，常常會(huì)遇到技術(shù)瓶頸，如層析柱的尺寸放大、流速控制和壓力管理等問題，這些因素都會(huì)對(duì)純化效果產(chǎn)生影響。

巨子生物通過高密度發(fā)酵及高效分離純化技術(shù)，在全球首先解決了之前阻礙重組膠原蛋白生產(chǎn)的效率問題。該項(xiàng)突破使得重組大腸桿菌靶蛋白在經(jīng)過一輪的加工后回收率達(dá)到90%（為領(lǐng)先行業(yè)的純化及回收率水平），重組膠原蛋白純度達(dá)99.9%，細(xì)菌內(nèi)毒素濃度低于0.1E/mg，顯著優(yōu)于醫(yī)療級(jí)材料的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。公司在高效生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的同時(shí)擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，成為全球范圍內(nèi)擁有**重組膠原蛋白產(chǎn)能的公司之一。高效和高質(zhì)是重組膠原蛋白能否產(chǎn)業(yè)化及應(yīng)用于嚴(yán)肅醫(yī)療的關(guān)鍵所在，核心技術(shù)的突破將有效拓展其應(yīng)用縱深，推動(dòng)行業(yè)整體發(fā)展。

2、臨床轉(zhuǎn)化：攻堅(jiān)克難，探索商業(yè)路徑

近年來，膠原蛋白的臨床研究呈現(xiàn)出活躍態(tài)勢(shì)。在臨床研究的版圖中，面部皮膚改善、皮膚老化和傷口愈合等領(lǐng)域備受關(guān)注，成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。在生物技術(shù)迅猛發(fā)展的背景下，盡管科學(xué)家們?cè)谠O(shè)計(jì)和生產(chǎn)具備天然或膠原衍生結(jié)構(gòu)的重組膠原蛋白方面取得了顯著進(jìn)展，但在臨床道路上仍然困難重重，問題的核心在于表達(dá)系統(tǒng)和生產(chǎn)體系尚未得到統(tǒng)一。

雖然國家藥監(jiān)局在2021年4月發(fā)布了針對(duì)含重組膠原蛋白類醫(yī)療產(chǎn)品的《重組膠原蛋白類醫(yī)療產(chǎn)品分類界定原則》，但實(shí)際審評(píng)過程中該類產(chǎn)品的分類仍然有許多難點(diǎn)。如原則中要求的“不可吸收性”如何證明，企業(yè)應(yīng)當(dāng)提交哪些資料，若提供試驗(yàn)資料，企業(yè)如何進(jìn)行試驗(yàn)，選擇何種試驗(yàn)樣本，創(chuàng)面類型，以及不同分子量、時(shí)間等因素對(duì)重組膠原蛋白透皮性能的影響等問題都需要進(jìn)一步規(guī)范和探索。此外，生產(chǎn)系統(tǒng)涵蓋不同生物體，每種系統(tǒng)都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和局限性，而負(fù)責(zé)批準(zhǔn)臨床的監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未對(duì)可用于大規(guī)模生產(chǎn)的體系達(dá)成明確共識(shí)。

重組膠原蛋白臨床注冊(cè)趨勢(shì)

數(shù)據(jù)來源：中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，蛋殼研究院

同樣，市場(chǎng)需求的多樣性也加劇了這一問題的復(fù)雜性。一方面，研究熱點(diǎn)集中在追求類天然膠原蛋白的完整性和功能性；另一方面，合成線性肽、三螺旋片段以及基因工程改造的膠原蛋白變體也展示了廣闊的應(yīng)用前景。特別是在選擇使用全長膠原蛋白還是特定片段方面，仍然存在爭(zhēng)議，這直接影響到產(chǎn)品的最終性能和市場(chǎng)接受度。

重組膠原蛋白的潛在應(yīng)用極為廣泛，涵蓋藥物遞送、組織修復(fù)與再生、傷口愈合以及蛋白質(zhì)替代療法等多個(gè)醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域。然而，由于不同組織和器官對(duì)膠原蛋白類型的特異性需求，以及缺乏明確的主導(dǎo)產(chǎn)品引領(lǐng)市場(chǎng)，該領(lǐng)域的商業(yè)化進(jìn)程步履維艱。此外，動(dòng)物源性膠原蛋白由于成本低廉、易于獲取且長期使用的安全性記錄，仍在制藥、化妝品和食品工業(yè)中占據(jù)重要地位，對(duì)重組膠原蛋白的市場(chǎng)推廣構(gòu)成了直接競(jìng)爭(zhēng)。

盡管多家企業(yè)早已布局重組膠原蛋白的生產(chǎn)與供應(yīng)，但市場(chǎng)上仍未出現(xiàn)廣泛認(rèn)可的醫(yī)用產(chǎn)品，這反映出市場(chǎng)需求與企業(yè)預(yù)期之間的錯(cuò)位。例如組織工程領(lǐng)域，作為重組膠原蛋白技術(shù)的重要受益者之一，盡管其臨床前研究展現(xiàn)出巨大潛力，但實(shí)際臨床轉(zhuǎn)化成功案例有限，也未能有效激發(fā)行業(yè)對(duì)新型重組材料的迫切需求。重組膠原蛋白作為研究膠原蛋白家族及細(xì)胞外基質(zhì)的重要工具，其科學(xué)價(jià)值不容忽視，未來有望在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域發(fā)揮更大作用，為臨床應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

前景展望：回應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)療，行業(yè)前景廣闊可期

1、應(yīng)用拓荒：突破同質(zhì)，承接下游需求

隨著國家和行業(yè)對(duì)重組膠原蛋白產(chǎn)品的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)逐步完善，企業(yè)需要遵循統(tǒng)一的生產(chǎn)、檢測(cè)和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。這在一定程度上促進(jìn)了產(chǎn)品的規(guī)范化，但同時(shí)也限制了企業(yè)在產(chǎn)品性能上的創(chuàng)新空間，導(dǎo)致產(chǎn)品同質(zhì)化現(xiàn)象日益加劇。然而，隨著重組膠原蛋白制備鏈中各環(huán)節(jié)研究的深入，更多類型的膠原蛋白及其功效正不斷被發(fā)掘，圍繞其開發(fā)的終端應(yīng)用場(chǎng)景和產(chǎn)品矩陣也不斷擴(kuò)展，為市場(chǎng)帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

重組XVII型膠原蛋白蓄勢(shì)待發(fā)，脫發(fā)育發(fā)市場(chǎng)應(yīng)用可期

從結(jié)構(gòu)角度來看，XVII型膠原蛋白（COL17）是一種獨(dú)特的跨膜膠原，其N端位于細(xì)胞質(zhì)中、C端延伸至細(xì)胞外基質(zhì)，通過輔助形成半橋粒將基底膜和基底細(xì)胞牢牢鎖在一起，確保皮膚結(jié)構(gòu)的完整性與緊密性，進(jìn)而維護(hù)皮膚的健康狀態(tài)。此外，COL17在調(diào)節(jié)脫發(fā)相關(guān)的干細(xì)胞群體中起著關(guān)鍵作用。它通過調(diào)控細(xì)胞的靜息狀態(tài)、激活和自我更新，維持毛發(fā)再生。

重組COL17制備難度較大，對(duì)廠商技術(shù)的成熟度要求極高。相較于產(chǎn)業(yè)化最為成熟的重組I和III型人源化膠原，XVII型膠原蛋白的表達(dá)量通常較低。即使通過優(yōu)化表達(dá)條件或使用更先進(jìn)的表達(dá)系統(tǒng)，仍然難以實(shí)現(xiàn)與其他膠原蛋白類型相當(dāng)?shù)母咝a(chǎn)。目前，國內(nèi)僅幾家企業(yè)掌握重組COL17量產(chǎn)技術(shù)。從專利看，巨子生物、未名拾光、錦波生物、聚源生物、創(chuàng)健醫(yī)療等企業(yè)已完整掌握COL17工業(yè)化生產(chǎn)制備技術(shù)。

COL17未來在毛發(fā)領(lǐng)域的價(jià)值已初現(xiàn)光芒，但如何更好地發(fā)揮其作用目前尚未形成定論。隨著患者群體擴(kuò)大加之防脫意識(shí)的增強(qiáng)，國內(nèi)防脫育發(fā)市場(chǎng)規(guī)模有望迎來高速增長。盡管目前市面上暫無成熟的商業(yè)化產(chǎn)品，但通過深度挖掘XVII型膠原蛋白在毛發(fā)領(lǐng)域的價(jià)值，未來重組膠原蛋白將開啟新的增長曲線。

私密健康關(guān)注度提升，重組III型膠原需求充足

女性陰道黏膜中富含膠原蛋白，其總量占膠原蛋白比例超過60%。隨著年齡增長，以及激素分泌失調(diào)、炎癥、物理和化學(xué)損傷等因素的影響，膠原蛋白會(huì)大量流失，導(dǎo)致陰道松弛、壓力性尿失禁、陰道黏膜萎縮等癥狀出現(xiàn)。《絕經(jīng)生殖泌尿綜合征臨床診療專家共識(shí)》指出，人源III型膠原蛋白在改善這些癥狀方面具有顯著作用。它能夠增加陰道黏膜的細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞和血管的生長，同時(shí)降低炎癥反應(yīng)，從而增強(qiáng)陰道黏膜的厚度和彈性，有效改善萎縮癥狀。由于這些特性，人源III型膠原蛋白在女性私處護(hù)理領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

婦科用重組膠原蛋白II類械獲批數(shù)量/年（個(gè)）

數(shù)據(jù)來源：國家藥監(jiān)局，蛋殼研究院

截至2024年8月，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)披露的信息顯示，市場(chǎng)上已有25款用于婦科癥狀的重組膠原蛋白II類產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。這些產(chǎn)品主要以凝膠和敷料形式存在，主要用于陰道衛(wèi)生防護(hù)、陰道炎癥、宮頸炎/陰道炎引起的淺表和非慢性創(chuàng)面護(hù)理。然而，以重組膠原蛋白為核心成分的婦科III類械產(chǎn)品尚未出現(xiàn)，現(xiàn)有產(chǎn)品仍然集中在II類械的外用范疇。目前，錦波生物的兩款婦科III類械產(chǎn)品正在研發(fā)階段，其中一款自主研發(fā)的婦科用重組III型人源化膠原蛋白凍干纖維已提交產(chǎn)品注冊(cè)，主要用于治療陰道松弛癥。因非手術(shù)類私密醫(yī)美具有低風(fēng)險(xiǎn)和快速恢復(fù)等優(yōu)勢(shì)，需求將穩(wěn)健增長，重組膠原蛋白類產(chǎn)品有望在此領(lǐng)域大展身手。

2、蝶變之路：精益求精，引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)升級(jí)

跨界融合：重組膠原蛋白與新材料的協(xié)同進(jìn)化

重組膠原蛋白與現(xiàn)有市場(chǎng)材料之間的關(guān)系并非單純的競(jìng)爭(zhēng)，相反，通過與其他材料或項(xiàng)目的聯(lián)合，重組膠原蛋白的本質(zhì)效果能夠得到進(jìn)一步放大。重組膠原蛋白作為一種生物相容性優(yōu)異的材料，其單獨(dú)使用時(shí)雖具潛力，但在生物醫(yī)用場(chǎng)景下常顯性能不足。

聯(lián)合材料的應(yīng)用羅列及對(duì)比

數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院

材料的聯(lián)合研發(fā)并非一蹴而就，盡管重組膠原蛋白具有良好的生物相容性，但在與其他材料結(jié)合時(shí)，仍可能引發(fā)免疫或炎癥反應(yīng)。這些反應(yīng)不僅影響材料的生物安全性，還可能對(duì)宿主細(xì)胞產(chǎn)生不良影響。材料之間在化學(xué)和物理屬性上的差異，如親水性、表面電荷、分子結(jié)構(gòu)等，可能導(dǎo)致結(jié)合不牢固，或在體內(nèi)使用時(shí)出現(xiàn)分離和不均勻降解的問題，從而削弱最終產(chǎn)品的性能。此外，材料間降解速率的不匹配可能導(dǎo)致復(fù)合材料失效，例如在組織工程支架中，如果膠原蛋白降解較快而支架材料降解較慢，支架結(jié)構(gòu)可能會(huì)坍塌。長期相互作用還可能引發(fā)化學(xué)反應(yīng)、相互滲透或形態(tài)變化，進(jìn)一步削弱機(jī)械性能和使用壽命。如果復(fù)合材料在體內(nèi)無法完全降解，殘留物可能會(huì)引發(fā)炎癥或其他不良反應(yīng)。再加上新型材料的法規(guī)遵從、安全性和有效性驗(yàn)證通常需要經(jīng)歷漫長的臨床試驗(yàn)，這些因素進(jìn)一步增加了研發(fā)的難度和成本。

聯(lián)合材料的前景及挑戰(zhàn)

數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院

通過在材料設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝和臨床驗(yàn)證等環(huán)節(jié)進(jìn)行全方位優(yōu)化，可以有效克服聯(lián)合材料應(yīng)用中的固有限制。這不僅催生出更具市場(chǎng)吸引力和競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新產(chǎn)品，還顯著提升了生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的整體價(jià)值，成為企業(yè)構(gòu)筑技術(shù)壁壘和推動(dòng)市場(chǎng)擴(kuò)張的強(qiáng)勁動(dòng)力。聯(lián)合材料的應(yīng)用不僅拓寬了生物材料科學(xué)的內(nèi)涵與外延，也成為了醫(yī)學(xué)和工業(yè)領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展的推手。從傷口護(hù)理到智能醫(yī)療設(shè)備，從定制化植入物到精準(zhǔn)藥物遞送系統(tǒng)，每一項(xiàng)創(chuàng)新都精準(zhǔn)對(duì)接了現(xiàn)代醫(yī)療對(duì)個(gè)性化和高效能的需求，推動(dòng)生物材料科學(xué)迅速發(fā)展。

智能設(shè)計(jì)：AI驅(qū)動(dòng)重組膠原蛋白的定制化

基因設(shè)計(jì)是重組膠原蛋白生產(chǎn)的**步，AI的引入將極大程度優(yōu)化重組膠原蛋白的分子設(shè)計(jì)。通過運(yùn)用學(xué)習(xí)算法，AI能夠快速處理和分析大量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，識(shí)別出**序列。這一過程不僅提高了膠原蛋白的功能性和穩(wěn)定性，也使得開發(fā)人員能夠更精準(zhǔn)地控制蛋白質(zhì)的性質(zhì)。此外，AI還能夠模擬蛋白質(zhì)的折疊過程，預(yù)測(cè)其三維結(jié)構(gòu)。并在短時(shí)間內(nèi)生成多種膠原蛋白變體，極大地縮短了研發(fā)周期。

其次，AI可以實(shí)時(shí)監(jiān)控并調(diào)節(jié)重組膠原蛋白的生產(chǎn)流程，包括發(fā)酵條件的控制、表達(dá)系統(tǒng)的優(yōu)化選擇以及純化過程的精細(xì)調(diào)節(jié)。通過深度學(xué)習(xí)模型，可以對(duì)影響生產(chǎn)效率的關(guān)鍵因素進(jìn)行分析和預(yù)測(cè)，從而優(yōu)化生產(chǎn)工藝。這種智能化的生產(chǎn)管理不僅能提高產(chǎn)量和產(chǎn)品純度，還能有效減少資源浪費(fèi)，為企業(yè)帶來更高的經(jīng)濟(jì)效益。

AI技術(shù)還賦予了重組膠原蛋白個(gè)性化定制的能力。通過提取用戶的生物數(shù)據(jù)和皮膚狀況等關(guān)鍵信息，分析用戶的基因組數(shù)據(jù)或皮膚類型，設(shè)計(jì)出專屬于個(gè)體的膠原蛋白產(chǎn)品，精準(zhǔn)滿足不同人群的需求。在產(chǎn)品效果評(píng)估中，AI的應(yīng)用也可以為重組膠原蛋白產(chǎn)品的持續(xù)優(yōu)化提供強(qiáng)力支持。通過對(duì)用戶反饋、皮膚圖像或生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)的分析，識(shí)別出使用過程中的細(xì)微變化?；谶@些數(shù)據(jù)，及時(shí)調(diào)整產(chǎn)品的成分或使用方法，確保用戶始終獲得最理想的效果，從而不斷提升產(chǎn)品的有效性和用戶體驗(yàn)。

目前，部分企業(yè)已率先將AI技術(shù)應(yīng)用于重組膠原蛋白的研制中。例如，美尚潔與途深智合開啟了戰(zhàn)略合作，攜手研發(fā)了蛋白序列編輯優(yōu)化平臺(tái)，成功將AI與重組基因編輯技術(shù)相結(jié)合。途深智合憑借多年來在圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、Transformer和生成式AI等前沿領(lǐng)域的深厚積累，為合成生物的研發(fā)提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持。在該平臺(tái)的支持下，美尚潔成功攻克了重組人BMP-2蛋白、重組人GDF-11/BMP-11蛋白以及重組金屬硫蛋白的研發(fā)難題。且平臺(tái)能夠根據(jù)人體不同部位的特定要求，高效精準(zhǔn)地優(yōu)化重組序列表達(dá)，從而增強(qiáng)蛋白的特定功能，滿足日益增長的個(gè)性化醫(yī)療需求。通過與AI的深度融合，重組膠原蛋白技術(shù)不僅在設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)工藝、個(gè)性化定制和效果評(píng)估等環(huán)節(jié)得到顯著的功能優(yōu)化和提升。這不僅優(yōu)化了整個(gè)研發(fā)生產(chǎn)流程，還推動(dòng)了醫(yī)療領(lǐng)域向更精準(zhǔn)化、個(gè)性化的方向發(fā)展。

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