宮寧強(qiáng)等揭示腫瘤會(huì)產(chǎn)生外泌體抵抗納米顆粒藥物遞送，并提出解決方案

宮寧強(qiáng)等揭示腫瘤會(huì)產(chǎn)生外泌體抵抗納米顆粒藥物遞送，并提出解決方案

基于納米顆粒的腫瘤藥物遞送系統(tǒng)在臨床疾病治療中顯示出巨大潛力。人們期望納米顆粒能夠?qū)⑺幬锘蚧蛱禺愋赃f送到腫瘤組織中，以殺死腫瘤細(xì)胞或調(diào)控腫瘤微環(huán)境。然而研究表明，只有0.7%的注射的納米顆粒能夠到達(dá)實(shí)體腫瘤中。

為了提高遞送效率，研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種策略。例如通過(guò)優(yōu)化納米顆粒的尺寸、形狀、表面化學(xué)和剛度，以通過(guò)增強(qiáng)滲透和保留的被動(dòng)機(jī)制或基于配體靶向的主動(dòng)機(jī)制來(lái)改善其在腫瘤中的積累。還有研究證明了納米顆粒表面的蛋白質(zhì)冠會(huì)影響它們?cè)谀[瘤中的積累。此外，降低納米顆粒的肝臟清除率可以改善它們的血液循環(huán)并增強(qiáng)在腫瘤中的積累。盡管這些策略顯示出了一定潛力，但納米顆粒在腫瘤組織中的積累仍然有限，這限制了納米顆粒在腫瘤治療方面的潛力。

2024年9月2日，賓夕法尼亞大學(xué) Michael J. Mitchell、Wei Guo及2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Drew Weissman 等人在 Nature Materials 期刊發(fā)表了題為：Tumour-derived small extracellular vesicles act as a barrier to therapeutic nanoparticle delivery 的研究論文。原賓夕法尼亞大學(xué)博士后研究員宮寧強(qiáng)（現(xiàn)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部特任教授）為**作者。

該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤來(lái)源的小細(xì)胞外囊泡（sEV，主要為外泌體）可作為遞送治療性納米顆粒的屏障，對(duì)抗納米顆粒向腫瘤的遞送，敲低控制sEV分泌的Rab27a基因，能夠改善納米顆粒在腫瘤組織中的積累，并顯著提高腫瘤治療效果。

Michael Mitchell教授和**作者宮寧強(qiáng)博士（圖片源自Mitchell實(shí)驗(yàn)室主頁(yè)https://mitchell-lab.seas.upenn.edu/lab-members/）

最近的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的致密細(xì)胞外基質(zhì)、固體應(yīng)力和異常血管結(jié)構(gòu)可能是影響納米顆粒在腫瘤中累積的關(guān)鍵因素，因此在改善納米顆粒的設(shè)計(jì)以促進(jìn)其在腫瘤中的積累時(shí)，這些因素已被考慮在內(nèi)。

實(shí)體腫瘤中高水平的小細(xì)胞外囊泡（small extracellular vesicle，sEV）是一個(gè)未被充分研究的因素，它可能會(huì)影響納米顆粒的積累，因?yàn)槟[瘤和正常組織之間的高sEV梯度可能作為一種生物屏障，阻礙納米顆粒的穿透和積累。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞來(lái)源的小細(xì)胞外囊泡（sEV）可以作為一種防御系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗納米顆粒向腫瘤的遞送，克服這種內(nèi)在防御機(jī)制，可以改善治療性納米顆粒的遞送，從而改善腫瘤治療。

具體來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的小細(xì)胞外囊泡（sEV）會(huì)阻礙納米顆粒進(jìn)入腫瘤，揭示了基于納米顆粒的腫瘤治療的另一個(gè)障礙。腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中分泌大量的sEV，這些sEV會(huì)與進(jìn)入腫瘤組織的納米顆粒結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟Kupffer細(xì)胞進(jìn)行降解。

敲低控制sEV分泌的Rab27a基因，可降低sEV水平并改善納米顆粒在腫瘤組織中的積累。將編碼腫瘤抑制蛋白（Pten）或促炎蛋白（Sting）的mRNA與靶向Rab27a的siRNA共同封裝在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中，可極大地提高其治療效果。

敲低Rab27a增強(qiáng)LNP的腫瘤遞送和Pten mRNA的抗腫瘤效果

敲低Rab27a可增強(qiáng)Sting mRNA的抗腫瘤效果

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的sEV可作為抵御納米顆粒向腫瘤組織遞送的防御系統(tǒng)，這一系統(tǒng)可能是改善基于納米顆粒的腫瘤療法的潛在靶點(diǎn)。

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2023年9月11日，賓夕法尼亞大學(xué) Michael Mitchell 團(tuán)隊(duì)（宮寧強(qiáng)、韓雪祥、薛璐璐為共同**作者）在 Nature Materials 期刊發(fā)表了題為：In situ PEGylation of CAR T cells alleviates cytokine release syndrome and neurotoxicity 的研究論文【2】。 詳情：該研究構(gòu)建了一種原位聚乙二醇化CAR-T細(xì)胞，能夠在不影響CAR-T細(xì)胞腫瘤殺傷效果的情況下，降低細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（neurotoxicity）。這項(xiàng)研究提示我們，可以通過(guò)單獨(dú)使用材料調(diào)控細(xì)胞間的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)疾病治療，原位聚乙二醇化CAR-T細(xì)胞為更安全的CAR-T細(xì)胞治療提供了巨大希望。

2024年2月20日，賓夕法尼亞大學(xué) Michael Mitchell 團(tuán)隊(duì)（宮寧強(qiáng)為**作者）在 Nature Biomedical Engineering 期刊發(fā)表了題為：Small-molecule-mediated control of the anti-tumour activity and off-tumour toxicity of a supramolecular bispecific T cell engager 的研究論文【3】。詳情：該研究開(kāi)發(fā)了一種可切換的雙特異性T細(xì)胞納米接合器（SiTE），基于該方法開(kāi)發(fā)的CD3×HER2雙特異性抗體誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的腫瘤特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)，防止了腫瘤復(fù)發(fā)。更重要的是，使用已獲FDA批準(zhǔn)的小分子藥物金剛烷胺（AMD）分解超分子聚集體，使T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞分開(kāi)，停止CD3×HER2產(chǎn)生的腫瘤非靶向毒性、細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性。

2024年7月1日，賓夕法尼亞大學(xué) Michael Mitchell 教授和2023年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者 Drew Weissman 教授團(tuán)隊(duì)（宮寧強(qiáng)為**作者）在 Nature Reviews Drug Discovery 期刊上發(fā)表了題為：Enhancing in situ cancer vaccines using delivery technologies 的綜述論文【4】。詳情：

該綜述從癌癥免疫循環(huán)入手，對(duì)增強(qiáng)原位疫苗效果的實(shí)體瘤藥物和基因遞送技術(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)。分別從促進(jìn)腫瘤抗原的釋放、增強(qiáng)腫瘤抗原處理和呈遞以及克服抑制性腫瘤微環(huán)境三個(gè)維度出發(fā)，概括分析了不同類別、不同特性和靶向不同區(qū)域和細(xì)胞類型的遞送技術(shù)。此外，該綜述還系統(tǒng)總結(jié)了目前處于臨床試驗(yàn)階段的基于遞送技術(shù)的腫瘤原位疫苗研究進(jìn)展。最后，在肯定腫瘤原位疫苗發(fā)展前景的同時(shí)，概述了其存在的臨床問(wèn)題，并對(duì)未來(lái)新型遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的方向進(jìn)行了展望。

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